Biomonitorozás

From OSHWiki
Jump to: navigation, search


Náray Miklós és Kudász Ferenc, Országos Tisztifőorvosi Hivatal - Munkahigiénés és Foglalkozás-egészségügyi Főosztály

Bevezetés

A biológiai monitorozás (biomonitorozás) alatt a munkavédelemben azt a tevékenységet értjük, amikor vegyületeket, vegyi anyagokat (biomarkerek; biológiai expozíciós- és hatásmutatók) mutatunk ki a dolgozók biológiai mintáiban, s az eredményeket referencia/viszonyítási értékekhez hasonlítjuk. Ez a közlemény csak a vegyi expozíciókkal foglalkozik. A biológiai monitorozás segíthet bizonyos vegyi anyagok kockázatértékelésében, az expozíciós utak és a felmerülő kockázatok jellemzésében. A biomarkerek kimutathatnak expozíciót, hatást, illetve feltárhatnak érzékenységet. A biomonitorozás értékelhető egyéni- és csoportszinten. A leggyakrabban használt humán biológiai minta a vizelet és a vér. Bár számos anyag mérhető, még mindig korlátozott a hitelesített módszerek és a tudományosan bizonyított hátterű határértékek száma. Az első biológiai monitorozásról szóló közleményt az Amerikai Egyesült Államokban adták ki [1], a módszer világméretű elterjedése az 1980-as években indult. A terület nemzetközi szinten is elismert magyar kutatói Tímár Miklós, Pacséri Imre és Magos László voltak.[2]

A biológiai monitorozás fogalma

A kémiai, biokémiai mutatóknak biológiai folyadékokban, szövetekben és egyéb hozzáférhető humán mintákban meghatározott gyakorisággal történő rendszeresen ismételt mérése, regisztrálása és értékelése. A biomarker a lehetséges káros egészségi hatással rendelkező expozíció, hatás vagy érzékenység korai (visszafordítható) jele. A biomonitorozás az egészség védelmét, az expozíció és a kockázat kezelését célozza meg. Az 1. táblázat foglalja és hasonlítja össze a környezeti levegő monitorozás és a biomonitorozás jellemzőit[3].

1. táblázat A biológiai és a környezeti monitorozás összehasonlítása

Biomonitorozás Környezeti levegő monitorozás
Számszerűsítés Belső dózis Külső dózis
Felszívódás Minden út Kizárólag légúti
Zavaró tényezők Az egyén metabolikus jellemzői Egyéni védőeszköz, hasonló szerkezetű- tulajdonságú anyagok
Szabványosítás Nehéz Könnyű
Értelmezés Nehéz Közepesen bonyolult
Mérés Közvetett (biomarkerek) Általában közvetlen (a veszélyes anyag)
Etikai kérdések Jelentősek Nincs
Variabilitás Magas Általában alacsony
Forrás: Manno, 2010.[3]

Biomarkerek osztályozása

A biomarkereket felhasználásuk, illetve a vizsgálat körülményei szerint lehet három kategóriába besorolni.

Biológiai expozíciós mutató (BEM): a vegyi anyag és a szervezet válaszreakciója közötti kölcsönhatást jelzi, biológiai mintában mért koncentrációja arányos a vegyi anyag szervezetbe jutott dózisával. Például a vér ólom tartalma jól mutatja az egyén közelmúltban elszenvedett ólom expozícióját.

Biológiai hatásmutató (BHM): a (a szervezetet károsító) vegyi anyag és/vagy bomlástermékének hatására jellemző, a szervezet visszafordítható (biokémiai, szerkezeti, működési, viselkedési, stb.) változását kimutató biokémiai paraméter. A korai betegségek biomarkerei korai biokémiai vagy működési változásokat mutatnak ki a természetes alkalmazkodástól a betegségig. Például a vér cink-protoporfirin értéke megnövekszik, amikor az ólom megváltoztatja a vérfesték (hemoglobin) képzését[4].

Az örökítőanyag károsítás (genotoxicitás) biomarkereit (kromoszóma aberrációk, micronucleusok, Comet-teszt) rákkeltő anyagok expozíciójának – általában csoport szinten történő – mérésére használjuk. Érzékenyek, de nem fajlagosak, így általában nem alkalmasak munkavédelmi kockázatértékelési célokra.

Biológiai érzékenységi mutató (BÉM): annak a jelzője, hogy egy adott vegyi expozícióra az egyén kedvezőtlen egészségi hatásokkal fog válaszolni (szuszceptibilitás biomarker). Ezek a hatásmódosító tényezők lehetnek veleszületettek vagy szerzettek. Vizsgálatuk nem rutinszerű a biológiai monitorozásban. Ilyen BÉM például az ólom káros hatásában érintett 6-aminolevulinsav dehidratáz (ALAD) enzim genetikai kódja, mely kétféle lehet. Bizonyos gének érzékenyebbé tehetnek egyes személyeket az ólom károsító hatásával szemben[5].

A tudományos testületek különféle megközelítési módjai az értékek többféle meghatározását eredményezték, melynek gyakorlati alkalmazásukra is hatása van:

A Foglalkozás-egészségügyi Nemzetközi Bizottság (ICOH) meghatározása szerint a biológiai határérték azon biomarker szint, amely közvetlenül párosítható egy biológiai hatással vagy betegséggel, illetve ezek hiányával[3]. Az Európai Tudományos Bizottság a Foglalkozás-egészségügyi Határértékekről (SCOEL) meghatározása értelmében „a biológiai határérték a lehetséges egészségkárosító kockázatot értékelő hivatkozási/referencia érték a munka-egészségügyi gyakorlatban. […] A túlérzékenység eseteit leszámítva, a munkahelyi körülmények közötti rendszeres (napi 8 órás, heti ötnapos), a biológiai határértéknek megfelelő expozíció általában nem okozhat a munkavállalónak egészségkárosodást.” „A biológiai határérték a megfelelő biológiai hordozóanyagban (mátrixban) a vonatkozó anyag/bomlásterméke/hatásjelzőjének koncentrációjával adható meg.”[6]

A biológiai határérték és a német kutatási bizottság (DFG) biológiai tűrési értéke (BAT Biologischer Arbeitsstoff-Toleranzwert) közötti különbség eltűnt a meghatározások összehangolását követően. Eredetileg a BAT a legmagasabb megengedhető értéket jelölte[7][8].

Bizonyos esetekben a hiányzó adatok miatt nem állapítható meg megfelelő biológiai határérték. Ilyenkor a beavatkozáshoz használt határértéket foglalkozás-egészségügyi és toxikológiai adatok alapján állapítják meg. Ezek nem zárják ki teljesen a káros egészségi hatások jelentkezésének kockázatát. Például a német DFG által közzétett BLW (Biologischer Leit-Wert) vonatkozhat egy egyébként rákkeltő anyag nem-rákkeltő hatására[7].

A Kormányzati Iparhigiénikusok Amerikai Gyűlése (ACGIH) által közzétett biológiai expozíciós indexek (Biological Exposure Indices – BEI®) olyan indirekt tájékoztató értékek, melyeket a kérdéses anyag levegőben mért koncentrációja és a biomarker koncentráció közötti összefüggés alapján állapítottak meg[9].

A sokféle definíció miatt indokolt lenne harmonizálásuk.

Expozíció és biotranszformáció

A három legfontosabb expozíciós út a belélegzés (tüdő), bőrön keresztüli (dermális) és a tápcsatornán keresztüli (lenyelés). A biológiai monitorozás a forrásoktól függetlenül figyelembe veszi a teljes rendszer-expozíciót (belső dózis) és -hatást (biológiailag hatásos dózis). A biomarkerek olyan körülményeket is tükrözhetnek, mint a légköri nyomásváltozást, más anyagokkal való közös, egyidejű expozíció vagy a légvételi gyakoriság (pl. nehéz fizikai munka esetén), melyek mind vezethetnek a kérdéses vegyi anyag magasabb vagy alacsonyabb mértékű bevitelére.

1. ábra Az expozíció és a biotranszformáció folyamatainak, illetve a biomonitorozási lehetséges helyeinek áttekintése. Forrás: Manini, 2006. alapján, módosítva

Ha vegyi anyag a szervezetbe került, akkor az (illetve bomlástermékei):

  • eloszlik a test különböző tereiben, részeiben (kompartmentek, ”rekeszek”);
  • különböző átalakuláson mehet keresztül (biotranszformáció);
  • működésbeli változásokat és betegségeket okozhat;
  • kiválasztásra vagy raktározásra kerülhet.

Az összes fenti út egyedi (jellemző) lehet a kérdéses vegyi anyagra és fajlagos az egyénre. Hatással lehetnek belső vagy külső nem-foglalkozási zavaró (módosító) tényezők is (1. ábra)[10].

A biomarkereket akkor lehet hatékonyan használni, ha toxikológiai hátterük ismert:

  • a vegyi anyag és/vagy bomlástermékeinek sorsa a szervezeten belül (toxikokinetika),
  • a betegség/káros hatás kialakulása (toxikodinamika),
  • az egyéni tényező közreműködésének a hatásmódja a betegség/károsodás kialakulásában (érzékenység – szuszceptibilitás).

A biotranszformáció során a külső vegyi anyag átalakul a szervezetben (metabolizmus). Az enzimekben megjelenő egyéni különbségek a vegyi anyagok metabolizmusában különböző reakciósebességeket és -utakat eredményezhetnek, ezáltal módosítva a dózis-hatás görbét. Számos tényező módosíthatja a biotranszformációt: nem, kor, testtömeg, más anyagokkal való együttes expozíció (munkahelyi és nem-munkahelyi, mint például az étkezés: zsír, alkohol, gyógyszer, stb.). Az eredeti vegyi anyaggal összevetve a bomlástermékek lehetnek kevésbé vagy jobban mérgezőek; utóbbi esetben aktivációról beszélünk. Ezek a bomlástermékek felhasználhatóak (expozíciós vagy hatásmutató) biomarkerekként is. Az érzékenység alapját az enzimaktivitások jelentik, ide értve a felszívódásban és a kiválasztásban résztvevőket is.

A toxikokinetikai jellemzők magyarázzák, hogy számos vegyület bár azonosítható a bomlási folyamatban, mégsem használható fel biomonitorozási célra, mivel rövid a felezési ideje és/vagy eltűnik a könnyen hozzáférhető biológiai mátrixokból terekből (vér, vizelet). Matematikai modellek (mint az élettani alapú toxikokinetikai modell) igyekeznek szimulálni az emberi testben lezajló metabolikus folyamatokat, hogy egy adott expozíciós forgatókönyv esetén előre jelezzék a lehetséges biológiai expozíciós paramétereket.

A biomarkerek felezési ideje és a mintavétel időzítése

A különféle biológia terekben (mátrixokban) a biomarkerek felezési ideje (mely azt az időt jelenti, mely alatt a koncentráció a felére esik) különböző. Még egy adott biomarkernek is többféle felezési ideje lehet, ha különböző időtávon vizsgáljuk: pl. a koncentráció napokon belül gyorsan leesik, de ezt követően éveken keresztül csak lassan csökken tovább. A biomarkerek felezési ideje és a több vagy egy térrel számoló modellek alkalmazhatósága szabja meg a megfelelő mintavételezési stratégiát: a mintavétel időzítését és gyakoriságát. A hosszú felezési idővel jellemezhető anyagok esetében, folyamatos expozíció esetén a biomarker-koncentráció elér egy adott értéket, mely ezután stabil marad (egyensúly) és jól tükrözi a hosszú távú expozíciót (felvételt). Ilyen esetben a mintavétel időzítése a munkanapon vagy akár héten belül sem lényeges, azonban elegendő időnek kell eltelnie az egyensúlyi állapot kialakulásához (pl. ólom, kadmium).

Ha a felezési idő rövid (pár óra – egy nap), a koncentráció jelentős napi vagy heti ingadozást mutat, kulcskérdés a mintavétel helyes időzítése. Az ilyen koncentráció a rövid távú expozíciót jellemezi és nem mérvadó az átlagos hosszú távú expozícióra. Ilyenkor csak több minta alapján lehet az átlagos expozícióról hű képet alkotni.

2. ábra Biomarkerek különböző féléletideje. Forrás: Fiserova-Bergerova, 1997. alapján, módosítva
3. ábra Lehetséges buktatók szabálytalan expozíciók és rövid felezési idejű biomarkerek biomonitorozásában. Forrás: Fiserova-Bergerova, 1997. alapján, módosítva

A különböző felezési időkre a 2. ábra mutat be példákat[11]. A mintavételezés általában a következő időpontokban történjen meg:

  • rövid felezési idejű biomarkerek esetén a műszak végén (2. ábra: zöld);
  • a feldúsulásra (kumuláció) hajlamos rövid felezési idejű biomarkerek esetén a munkahét végén (2. ábra: narancs);
  • a feldúsulásra nagyon hajlamos, hosszú felezési idejű biomarkerek esetén bármikor (2. ábra: piros).

Bizonyos esetekben lehetséges a műszakkezdet előtti és műszak közbeni mintavételezés is[11].

Általános szabályként elmondható, hogy akkor kell mintát venni, amikor a külső és a belső expozíció egyensúlyi állapotban van. Erre nem lehet olyankor számítani, amikor az expozíció / és vagy a munkatevékenység rövid (karbantartás, stb.). Ilyenkor a mintavételezést a kérdéses tevékenység végére kell ütemezni. A rövid (<4 óra) felezési idejű anyagok esetén a biomonitorozás hitelessége nagyban függ a műszak aktuális expozíciós képétől.

A 3. ábra mutatja be azt a kihívást, amit a rövid felezési idejű anyagok különböző expozíciójának biomonitorozása jelent[11]:

  • Ha műszak első két órájában van az expozíció, az ezt gyorsan követő mintavételezés (3. ábra, zöld nyíl) a csúcsexpozíciót mutatja, de a műszak végi mintavételezés nem mutat expozíciót (3. ábra, piros nyíl).
  • Ha műszak utolsó két órájában van az expozíció, a műszak végi mintavételezés kimutatja a csúcsexpozíciót (3. ábra, narancs nyíl). Ha ezt hibásan egész napos expozíciónak tekintik, akkor túlbecsülik a teljes napi expozíciót.

A biológiai határértékek megállapítása

A biológiai határértékeket, biológiai tűrési értékeket és biológiai expozíciós indexeket a fent említett tudományos testületek határozzák meg és szerte Európában használatban vannak. A javasolt határértékek azonban nem feltétlenül kerülnek be a nemzeti jogszabályokba. Jelentős a különbség a tagországok szakpolitikái, alkalmazásai, értékei és intézkedései között. Az egyedüli európai szinten kötelező biomonitorozási határérték a Tanács 98/24/EGK irányelvében van[12].

Az úgynevezett „egészségen alapuló biológiai határértékeket” (BLV) a biológiai hatás megfigyelésével, illetve a nem észlelhető kedvezőtlen hatás szintjének (NOAEL) az embereken észlelt kedvezőtlen hatással való összekötésével nyerik. Ezen értékeket előnyben részesítik, azonban korlátozott az ilyen biomarkerek száma. Számos SCOEL által meghatározott biológiai határérték a hozzájuk tartozó foglalkozási expozíciós határértékből származik: a biológiai mutató „átlagértékét” egyeztetik a vonatkozó munkakörnyezeti levegő-szennyezettségi határértékkel. A fenti értékeket olyan tanulmányokból számolják ki, melyek az expozíciót (foglalkozási expozíciós határérték) a hozzá tartozó biomarker koncentrációval vetik össze. A hagyományostól eltérő (nem napi nyolcórás, heti ötnapos) műszakbeosztás esetén toxikokinetikai és toxikodinamikai alapon származtatható a biológiai határérték. Amikor egy foglalkozási expozíciós határérték a nem-szisztémás hatások elleni védelemre szolgál (pl. légzőszervi irritáció), illetve a jelentős nem-belégzési expozíciós úttal jellemezhető anyag esetén is, a biológiai határértéket úgy állapítják meg, hogy a szisztémás hatások (pl. mérgezés) ellen védjen, s nem a foglalkozási expozíciós határértékből származtatják.

A biológiai tűrési értékek (BAT) vagy a külső expozíció és a belső dózis közötti, vagy a belső dózis és az anyag hatása közötti összefüggésen alapulnak, s a belső dózis átlagát használva . A biológiai határértékek és a biológiai tűrési értékek használhatóak csoportszinten, s – bizonyos megkötésekkel – egyéni szinten is.

Hagyományosan a rákkeltő anyagokra nem határoznak meg biológiai tűrési értéket, mivel nincs biztonságos szintjük. Elméletileg a foglalkozási expozíciós határértékkel rendelkező anyagokra azonban származtatható biológiai határérték, illetve számolható a munkahelyi levegőszennyezettségi érték és a megterhelés közötti összefüggésre alapozva is. Németországban ezt rákkeltőkre vonatkozó expozíció-egyenértéknek (EKA) nevezik[8]).

Az Amerikai Egyesült Államokban a biológiai expozíciós értékeket (BEI®) az átlagértékek alapján, a hozzájuk tartozó foglalkozási expozíciós határértékből (TLV) származtatják. Ezeket az értékeket ezért csak csoportszinten lehet értelmezni: előfordulhat, hogy az expozíción kívül álló változók miatt néhány fő esetén meghaladják az határértéket. Csak akkor szükséges beavatkozás, ha a biológiai expozíciós értékeket hosszabb ideig, illetve jelentősebb számú egyénnél haladják meg.

Az eredmények változékonysága

A biológiai monitorozásban és az egészségügyi felügyelet során csak szabatos és reprodukálható analitikai eredményeket szabad használni. Egy hatásbiomarker előrejelző képessége azon tulajdonságának a mértéke, hogy mennyire képes helyesen elkülöníteni a károsodott vagy beteg egyéneket az egészségesektől.

Ahogy egy kórfolyamat létrejöttében a káros expozíciótól a tünetekkel jelentkező megbetegedés irányába haladunk, a biomarkerek koncentrációja csökken, s ezzel együtt növekszik a mérési bizonytalanság. Korlátozható a biológiai eredetű változékonyság közvetlenül az expozíciót jelentő anyagnak a mérésével, mert így a mérést nem befolyásolják sem a köztes anyagcserelépések, sem pedig más reakciók hasonló bomlástermékei. Akkor lehet érdemes a metabolitokat mérni, ha az expozíciót jelentő anyag bomlékony vagy illékony, illetve ha a metabolit közvetlenül részt vesz a károsító folyamatban (az anyag aktivációja szükséges).

Jelentős ingadozást észlelhetünk az azonos napon több dolgozótól vett minták értékei között, illetve egy adott dolgozó különböző napon mért értékei között is. Ez a jelenség megnehezíti a dózis-válasz kölcsönhatás megítélését.

A munkaegészségügyben a biológiai határértékeket egészséges felnőttekre szabják meg. Nincsen általános szabály arra, hogy milyen határérték érvényes a bizonyos károsodással élő dolgozókra. A betegség befolyásolhatja közvetlenül a biomarker szintjét (pl. hatásmutatókét), vagy a befolyásolja a vegyi anyag felszívódását, feldolgozását és kiválasztását. Ezen munkavállalók esetén a biológiai monitorozás menetét felül kell vizsgálni, s egyéni megközelítésre lehet szükség.

Bizonyos sérülékeny csoportok számára szigorúbb határértékeket kell szabni: pl. vérólom fogamzóképes nőkben és fiatal munkavállalókban[4].

Viszonyítási/referencia értékek

A (munkahelyen nem exponált, de egyébként azonos összetételű) átlagnépesség biomarker koncentrációi hasznos referenciaértékek lehetnek a foglalkozási expozícióval kapcsolatos határértékek megítélésében. Ezek a viszonyítási értékek segíthetnek azonosítani a fokozott expozíciónak kitett személyeket, bár a foglalkozási- és a környezeti expozíció közötti különbségtétel nagyon nehéz (ha egyáltalán lehetséges).

A Tiszta és Alkalmazott Kémiai Nemzetközi Unió (IUPAC) a nem-exponált népességben mérhető legmagasabb (általában a 95-ös percentilis) koncentrációt javasolja viszonyítási értékként használni. Ez megfelel a SCOEL biológiai útmutató értékének és a DFG biológiai munkaanyag referenciaértékének. A viszonyítási értékeket befolyásolja a helyi környezeti expozíciós szint, a genetikai sokszínűség, a biológiai állapotok (nem, kor, testzsír és betegségek), az életvitelhez kapcsolódó zavaró anyagcserehatások (dohányzás, alkoholfogyasztás, étrend, gyógyszerek). Ilyetén javasolt, hogy a viszonyítási értékeket helyi szinten (ország, régió) határozzák meg. A kémiai analitikai módszerek fejlődésének, a foglalkozási expozíciós körülmények javulásának és a környezeti (levegő, víz, étel, talaj, stb.) szennyező anyagok koncentrációjának változásának köszönhetően a viszonyítási értékeket időről-időre felül kell vizsgálni.


A biológiai monitorozás felhasználása

A rutin egészségügyi felügyeleti programokban csak nagyon fajlagos és hitelesített biomonitorozási eszközöket szabad használni, különösen akkor, ha egyénekre vonatkozó döntéseket is kell hozni. A kitűzött célok és a lehetőségek határozzák meg, hogy milyen biomarkereket érdemes kiválasztani. Akkor a legnagyobb a dolgozó haszna, ha a biomarker közel van a célszervhez, s a tesztnek magas az előrejelző értéke.

A biológiai monitorozás a munkahelyi légszennyezettségi vizsgálatok kiegészítve kulcsszerepet játszik a munkahelyi kockázatértékelésben. Felhasználható az egészségügyi felügyelet során is[4].

A biológiai monitorozás képes lehet a különböző utakon létrejött egyéni expozíciót megbecsülni, ezáltal kiegészítő információt biztosítva a kockázatértékeléshez: a veszélyazonosítástól a megelőző intézkedések hatásának ellenőrzéséig. Felhasználható az exponált dolgozók azonosítására, mivel erős közvetett bizonyítékot szolgáltat a vegyi anyag munkahelyen való jelenlétére. A biológiai monitorozás lehetőséget teremt az összes expozíciós úton keresztül elszenvedett közelmúltbeli és múltbeli vegyi expozíció jobb felbecslésére és a dózis-válasz összefüggés tisztázására. A bőrön át felszívódó anyagok esetén lehet a legnagyobb a nyereség, mivel a módszer lehetőséget teremt a vegyi anyag bőrön keresztüli felszívódásának figyelemmel kísérésére.

Számos tényező közreműködhet a biológiai monitorozás és a levegőszennyezettségi mérések között várható összefüggés gyengülésében, de mégis a biológiai monitorozás, és nem a levegőszennyezettségi érték tükrözi a szervezetet valójában ért teljes expozíciót. A biológiai monitorozás végrehajtható a kockázatértékeléshez vagy annak hitelesítéséhez olyan esetekben, amikor más megközelítés nem áll rendelkezésre vagy az nem megfelelő. Ezen felül lehetőséget teremt a kockázat sajátos összetevőinek értékelésére (egyéni érzékenység). Ez utóbbit azonban a felmerülő etikai kérdések miatt sokan vitatják. Amennyiben a dózis-hatás összefüggés ismert, a biológiai monitorozás használható a kétséges eredményű klinikai tesztek magyarázatában.

A referencia-, illetve határértéket meghaladó biológiai monitorozási eredményeknek többféle következménye lehet. Az expozíciótól, a biomarkertől és a tagországtól függően eredményezheti:

  • a biológiai monitorozás gyakoriságának növelését;
  • az érintett vagy az összes exponált dolgozó részletes egészségügyi felügyeletét/vizsgálatát;
  • a kockázatértékelés felülvizsgálatát;
  • a munkavállaló kiemelését az expozícióból/munkakörből.

A vegyi anyagok európai regisztrálása során, a biológiai monitorozási értékeket értékesen fel lehet használni a származtatott hatásmentes, illetve minimális hatású szintek (DNEL/DMEL) megállapításánál és az expozíciós forgatókönyvek készítésénél. Amennyiben megbízható dózis-válasz összefüggés létezik a biomarker koncentráció és az emberben bekövetkező hatás között, a biomarker szintjeként kifejezett nem észlelhető kedvezőtlen hatás szintje (NOAEL) közvetlenül szolgálhat a DNEL megállapításának alapjául[13].

Mintavételezési stratégia, kémiai analízis

Egy meghatározott célú biomonitorozási program tervezése a megfelelő mintavételezési stratégia kiválasztásával kezdődik. Ideális esetben az expozíció biomarkere fajlagos a kérdéses expozícióra (egy adott vegyületre vagy -csoportra) és megbízhatóan kimutatható nem-invazív mintavételezéssel. A mintavételi időt (az időzítést) értelemszerűen/megfelelően kell megválasztani (lásd fentebb).

Az időszakos vizsgálatokat vagy határozott időközönként vagy az előző biomonitorozási érték függvényében ismételjük[14][4].

Az analitikai módszertan rendkívüli fontosságú a biomarker hitelessége/megbízhatósága szempontjából. Arra, hogy a kapott eredményt következetesen lehessen értékelni a vonatkozó határ- és a referenciaértékek függvényében, a következők vannak nagy befolyással: szabatosság, pontosság, megismételhetőség, visszanyerési hatékonyság, érzékenység és fajlagosság. A biomarker minták és a mérések minőségére számos tényező van hatással: a biológiai anyag (mátrix) típusa, a gyűjtés időpontja, a tárolóedények, a tartósító- és egyéb stabilizáló adalékanyagok, a tárolási hőmérséklet és a szállítási idő. Megfelelő referencia anyagot kell alkalmazni a megfelelő koncentrációtartományban és megfelelő biológiai mátrixban. Megbízható és hitelesített analitikai módszereket kell használni a belső minőség-ellenőrzéssel (IQC) és a külső minőségbiztosítással (EQA)[15].

A biomonitorozási program nagyban függ a közreműködők jó együttműködésén: munkavállaló, munkáltató és munkavédelmi mérnök, foglalkozás-egészségügyi orvos, munkahigiénikus, laboratórium.

Biológiai anyagok (mátrixok)

Számos biológiai közegből (mátrix) lehet biológiai monitor vizsgálatot végezni: vizelet vér, kilégzett levegő, izzadtság, nyál, ondó, széklet és több szövet. A mátrix megfelelősége a biomarker típusától (expozíciós-, hatás- vagy érzékenységi mutató) és a vegyi anyag jellemzőitől (az eredeti vegyület vagy metabolitja, illékony vagy nem-illékony, hidrofil vagy hidrofób instabil vagy stabil, stb.) függ:. A mindennapi gyakorlatban használt minták közül a vizelet és vér, esetenként a kilégzett levegő a legfontosabbak.

A vizeletből történő mintavételt fogadják el legjobban a dolgozók (könnyű és nem invazív). A vizeletben mért koncentráció általában jól tükrözi a vegyi anyag a legutóbbi vizelést követő átlagos plazma koncentrációját. A gyorsan kiválasztásra kerülő anyagokat (pl. oldószerek) a műszak (vagy a munkatevékenység) végeztével vett mintából lehet kimutatni. A meghatározott időpontokban vett (gyűjtött) mintavételezés még pontosabb képet adhat. Jó alternatíva a rutin biológiai monitorozásban a nem-gyűjtött (spot) minták hígításhoz igazítása (kreatinin vagy relatív sűrűség). A nagyon híg vagy sűrű vizelet (kreatinin: <0,3, >3,0g/liter; relatív sűrűség: <1010, >1030) azonban már nem alkalmas az ilyen igazításra, s helyettük új mintát kell venni.

A legtöbb felszívódott anyag és aktív bomlástermék metabolit megtalálható a vérben, mely a második leggyakrabban használt biológiai anyag, mátrix a rutin biológiai monitorozásban. A vizelettel szemben a vér összetétele szűk értékek között mozog (pl. pH, a természetes anyagok koncentrációi), ezért ritkán szükséges az igazítás. Vérminták a szervetlen vegyi anyagok (pl. fémek) és a kevéssé metabolizálodó, eléggé hosszú felezési idővel rendelkező szerves vegyületek esetén használhatók.

A kilégzett levegő mérése nem-invazív, leginkább az illékony szerves anyagokhoz (pl. oldószerek) megfelelő. Az előzőekben említett két mátrixnál jóval ritkábban alkalmazzák.

A hajat az igazságügyi orvostan, a környezet-egészségügy és a klinikai toxikológia alkalmazza a múltban elszenvedett expozíciók jellemzésére. Rutinszerű felhasználás a munkahelyi biológiai monitorozásban nem javasolt, mivel nagy a szennyeződés kockázata.

A biomonitorozási értékek értelmezése

A biomarker koncentrációkat megfelelő referencia értékekhez hasonlítjuk. A felhasználónak tisztában kell lennie az eredmény minden bizonytalansági tényezőjével és azzal, hogy miként határozták meg a referencia értéket. A határérték feletti biomarker érték nem jelent betegséget vagy veszélyt, hanem a referencia értékekhez tartozó populációnál magasabb expozíciónak a lehetségességét. Ez azonban még nem jelent feltétlenül fokozott egészségi kockázatot, csak akkor, ha ismételt mérések és a körülmények elemzése ezt megerősíti (SCOEL). A csoportos biomarker adatok (pl. a BEI®) csak csoportszintű expozíciók értékelésre használhatók. Egyéni adatok (pl. biológiai tűrési érték) alkalmasak lehetnek az egyéni expozícióra való következtetésre.

4. ábra Biomonitorozási eredmények értelmezése csoport és egyéni szinten. Forrás: Manini, 2006.[10]
Mindezt a 4. ábrán egy példával mutatjuk be. A hatások dózis-válasz tudományos igazolt összefüggéseit (kék, narancs és piros görbék) hasonlíthatjuk a biomarker kumulatív gyakorisági eloszlásához (zöld terület – az összes tényleges mérési eredményt tartalmazza). Annak a valószínűségét, hogy egy bizonyos hatást megfigyeljünk (kék, narancs, piros) úgy kapjuk meg, hogy a kumulatív gyakorisági eloszlás 100%-át (szürke szaggatott vonal) rávetítjük a dózis-hatás görbékre. A metszéspont (narancs, kék szaggatott vonalak) jelzi a valószínűséget: 80% a kék színnel jelölt hatásé, 35% a narancs színnel jelölt hatásé, és 0% a pirossal jelölt hatásé. Egyedi eredményt használva (áthúzott kör), a valószínűség (sárga nyíl) egy adott dolgozóra is kiszámítható.

Könnyebb az értelmezés, ha a változékonysági tényezőket figyelembe veszik. A változékonyság leleplezése és megmagyarázása inkább erőforrás lehet, mint korlát: hasznos információt szolgáltathat az eredmények értelmezésénél. Különös figyelmet kell szentelni a rákkeltőkkel kapcsolatos biomarkerekre, hangsúlyozva azt, hogy ezek nem a rákbetegség biomarkerei vagy közvetlen előjelzői, hanem csak a magasabb expozíciót valószínűsítik.

Etikai megfontolások

Az egyedi biomonitorozási eredmények orvosi adatok, így ennek megfelelően kell őket kezelni. Az eredmények értelmezése a munkaegészségügyben képzett, az adott területen (munkahelyi expozíció és az érintett dolgozó egészségi állapota) tájékozott orvos feladata. Az adatkezelést, -tárolást és -közlést a Tanács 98/24/EKG irányelve[12], illetve további európai irányelvek és nemzeti joganyagok szabályozzák. Az egyéni eredményeket csak az érintett munkavállaló felé lehet közölni (és számára értelmezni). Csoportszintű adatok közölhetőek a munkáltatónak, illetve a munkavállalók képviselőjének. A biológiai monitorozás teljes folyamata során figyelemmel kell lenni az etikai megfontolásokra.

Az ICOH etikai kódexe szerint „A biomarkereket hitelességük és az érintett dolgozók egészségének védelmében betöltött jelentőségük szerint kell kiválasztani, nagy figyelemmel érzékenységükre és előrejelző képességükre”. Ezen nemzetközileg elfogadott dokumentum alapelvei a következők:

  • A biomonitorozás nem használható szűrésre vagy biztosítási célra.
  • Az érzékenységi biomonitorokra vonatkozó jelenlegi ismereteink nem igazolják az érintett dolgozók hátrányos megkülönböztetését/korlátozását a munkavállalásban.
  • Elsőbbséget kell biztosítani a nem invazív (vizelet) és könnyen kivitelezhető (nem gyűjtött) mintavételezésnek. Ezen esetekben a hitelesített biomarkereket használó rutin eljárásokban a tájékozott beleegyezés általában nem szükséges.
  • Invazív vagy egészségi kockázattal járó tesztek esetén kockázat-nyereség elemzést kell végezni és a dolgozó tájékozott beleegyezése szükséges[16].

Tájékoztatás és tanácskozás a dolgozókkal

A Tanács 98/24/EGK irányelve szerint a munkavállalóknak joguk van a tájékoztatáshoz és, hogy megismerjék az egészségügyi felügyelet keretében végzett bármely biológiai monitorozás eredményét[12]. Az egyes munkavállalónak kérésére hozzáférést kell biztosítani az őt illető egészségügyi és expozíciós adatokhoz. Amennyiben az egészségügyi felügyelet során:

  • a munkavállalónál olyan betegséget vagy károsodást találtak, melyet az orvos vagy a foglalkozás-egészségügyi szakszemélyzet a munkahelyi káros vegyi anyag expozíció eredményének tart, vagy
  • túllépték a kötelező biológiai határértéket,

akkor a munkavállalót tájékoztatnia kell az orvosnak vagy más, megfelelően képzett személynek az őt személyesen érintő eredményről, beleértve az expozíció befejeződését követően javasolt egészségügyi felügyeletről szóló tájékoztatást és tanácsadást.

A biológiai monitorozás előnyei és hátrányai

„A biomonitorozás nélkül ... a vegyi anyagok munkahelyi kockázatértékelése sokkal bizonytalanabb és elnagyoltabb lenne”[3].

A biológiai monitorozás egyedülálló előnye a légtér szennyezettség vizsgálatokkal szemben, hogy figyelembe veszi:

  • az összes expozíciós utat (ideértve a belégzési, tápcsatornai és bőrön keresztüli felszívódást) és körülményét (fizikai aktivitás, többszörös, egyenetlen expozíciók);
  • az egyéni választ (változékonyság a felszívódásban/anyagcserében/kiválasztásban).

A biológiai monitorozás hasznos eszköz a védőeszközök, szellőzés és egyéb higiénés intézkedések hatásosságának értékeléséhez. A biomonitorozás segíthet megbecsülni a múltbéli expozíciót és az egyéni érzékenységet. Fajlagos és érzékeny biomarkerek lehetővé tehetik az időben való beavatkozást és ezáltal a betegség kialakulásának megelőzését.

A biomarkerek vannak gyengeségei is:

  • Általában nem tudják beazonosítani az expozíció forrását (foglalkozási vagy nem-foglalkozási).
  • Nem mindig eléggé fajlagosak egy bizonyos vegyi anyagra.
  • Nem alkalmasak a munkahelyi szennyeződések általánosságban történő azonosítására.
  • Kerülhetnek más vegyi anyagok zavaró hatása alá a biológiai mintában (pl. gyógyszerek).
  • Egyáltalán nem használhatóak a heveny és/vagy helyi mérgező hatások értékelésére/megfigyelésére (pl. irritáció).
  • A biológiai minta biztosítása tehertétel lehet a munkavállalónak (pl. vérvétel).

A munkahelyi expozícióértékelés legjobb gyakorlatának továbbra is a munkahelyi légszennyezettség vizsgálatok és a biológiai monitorozás egységbe rendezett használatát tekintjük.

Biomonitorozás Magyarországon

Hazánkban nagy hagyománya van a biomonitorozásnak. Jelenleg a kötelezően vizsgálandó biomarkerek körét, azok határértékeit, illetve a mintavételezés alapvető előírásait a munkahelyek kémiai biztonságáról[17], illetve az orvosi alkalmassági vizsgálatokról szóló[18] rendeletek rögzítik. Az idézett rendelet harmonizálása a SCOEL javaslatok alapján folyamatban van.

A biológiai monitorozás jövőbeli távlatai

Jelenleg csak 60-90 vegyi anyagra van hitelesített biológiai monitorozási lehetőség, szemben a munkahelyeken használt több ezer anyaggal. Ezért szükséges a biológiai monitorozás fejlesztése.

A csökkenő mértékű munkahelyi expozíció és a jobb analitikai módszerek lehetővé teszik, hogy a vizeletben változatlanul (metabolizmus nélkül) megjelenő, illékony anyagokat, illetve a biológiai anyagokban jelenlévő kis mennyiségben termelődő metabolitokat és adduktokat (idegen anyagok kötődése a test saját anyagaihoz) vizsgáljunk. A jelenlegi munkahelyi alkalmazásoknál azonban még a vizeletben megjelenő változatlan oldószerek vizsgálata sem eléggé elterjedt.

Nagy igény van a nem-invazív mintavételezési módszerek fejlesztésére. A vizelet mellett gyakoribbá válhat a kilégzett levegő vizsgálata.

Az adduktok a vegyi anyag vagy annak metabolitja és a szervezetben található célmolekula kölcsönhatása során létrejövő termékek. Jelenleg adduktokat leginkább csak kutatásokban használnak. A hemoglobin (vérfesték) adduktok bepillantást engedhetnek a mérgező hatás molekuláris mechanizmusába és a hosszú távú expozíciót tükrözik. A DNS adduktokat lehet expozíciós-, hatás- és érzékenységi biomarkereknek is tekinteni, melyek a jövő rákkeltő expozíciós (de nem a rákbetegség) biomarkerei lehetnek.

Az úgynevezett ‘omic’ technológiák (genomika, transzkriptomika, proteomika, stb.) a korai sejtszintű molekuláris válaszokat és jelzéseket érzékelik, mint például a szóban forgó anyag hatására létrejövő génkifejeződési változások. Bár még kutatási fázisban vannak, ez a módszertan a nagyon biztató lehetőséget jelenthet jövő biomonitorozásának[3].

Hivatkozások

  1. Badham, C. & Taylor, H. B, 'Lead Poisoning: Concerning the Standards Which Should be Used in Diagnosing this Industrial Disease, Together with a New Method for the Determination of Lead in Urine', Studies in Industrial Hygiene, no. 7, Joint Volumes of Papers Presented to the Legislative Council and Legislative Assembly, New South Wales, vol. 1, 1st Session of the 28th Parliament, 1927, p. 52.
  2. Ungváry, Gy., 'Prof. Tímár Miklós', Nagy Magyar Munkahigiénikusok 12, Egészségtudomány LV(1), 2011, pp. 51-56. Letölthető: [1]
  3. 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 Manno, M., Viau, C., in collaboration with Cocker, J., Colosio, C., Lowry, L., Mutti, A., Nordberg, M. & Wang, S., 'Biomonitoring for occupational health risk assessment (BOHRA)', Toxicology Letters, 2010, pp. 3-16.
  4. 4.0 4.1 4.2 4.3 Európai Bizottság, ‘Az ólomnak és ionos vegyületeinek kitett munkavállalók egészségügyi felmérése’, Nem kötelező érvényű gyakorlati útmutatás a munkájuk során vegyi anyagokkal kapcsolatos kockázatoknak kitett munkavállalók egészségének és biztonságának védelméhez, 2006, pp. 67-75. Letölthető: [http://bookshop.europa.eu/hu/nem-koetelez-rv-ny-gyakorlati-tmutat-s-a-munk-juk-sor-n-vegyi-anyagokkal-kapcsolatos-kock-zatoknak-kitett-munkav-llal-k-eg-szs-g-nek-s-biztons-g-nak-v-delm-hez-pbKE6805058/
  5. Kelada, S.N, Shelton, E., Kaufmann, R. B. & Khoury, M. J., ‘Delta-aminolevulic acid dehydratase genotype and lead toxicity: a HuGE review’, Am. J. Epidemiol., 2001, pp. 1-13.
  6. SCOEL – Scientific Committee on Occupational Exposure Limits, ‘Methodology for the Derivation of Occupational Exposure Limits: Key Documentation (version 7)', 2013, pp. 32-36. Letölthető: http://ec.europa.eu/social/BlobServlet?docId=4526&langId=en
  7. 7.0 7.1 Drexler, H., Göen, T. & Schaller, K. H., 'Biological tolerance values: change in a paradigm concept from assessment of a single value to use of an average', International Archives of Occupational and Environmental Health 82, 2008, pp. 139-142.
  8. 8.0 8.1 DFG – Deutsche Forschungsgemeinschaft, 'List of MAK and BAT Values', Biological Tolerance Values. WILEY-VCH Verlag GmbH&Co. KGaA, Weinheim, 2010, pp. 201-205.
  9. ACGIH – American Conference of Governmental Industrial Hygienists, '2010 TLVs® and BEIs®', Publication #0110, Cincinnati, 2010, p. 95.
  10. 10.0 10.1 Manini, P., De Palma, G. & Mutti, A., 'Exposure assessment at the workplace: Implications of biological variability', Toxicology Letters, 2007, pp. 210-218. Letölthető: http://www.aseanenvironment.info/Abstract/41015089.pdf
  11. 11.0 11.1 11.2 Fiserova-Bergerova, V. & Vlach, J., ‘Timing of sample collection for biological monitoring of occupational exposure’, The Annals of Occupational Hygiene, Vol. 41, 1997, pp. 345-353. Hozzáférés 2011. március 3: http://annhyg.oxfordjournals.org/content/41/3/345.full.pdf+html
  12. 12.0 12.1 12.2 A Tanács 98/24/EK irányelve (1998. április 7.) a munkájuk során vegyi anyagokkal kapcsolatos kockázatoknak kitett munkavállalók egészségének és biztonságának védelméről (tizennegyedik egyedi irányelv a 89/391/EGK irányelv 16. cikkének (1) bekezdése értelmében). Letölthető: [2]
  13. ECHA – European Chemicals Agency, 'Guidance on information requirements and chemical safety assessment Chapter R.8: Characterisation of dose [concentration]-response for human health', Derivation of DNELs using biomonitoring data, 2010, pp. 79-81. Letölthető: http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_r8_en.pdf?vers=16_12_10
  14. Arbetsmiljöverket, ‘Occupational medical supervision’, AFS 2005:6, Stockholm, 2005, pp.110-111.
  15. Angerer, J. & Hartwig, A. (eds.), ‘The MAK-Collection for Occupational Health and Safety. Part IV: Biomonitoring Methods. Vol. 12.’ WILEY-VCH Verlag GmbH&Co. KGaA, Weinheim, 2010.
  16. ICOH – International Commission on Occupational Health, ‘International Code of Ethics for Occupational Health Professionals‘, 2002. március. Letölthető: http://www.icohweb.org/core_docs/code_ethics_eng.pdf
  17. 25/2000. (IX. 30.) EüM–SZCSM együttes rendelet a munkahelyek kémiai biztonságáról. Letölthető: http://njt.hu/cgi_bin/njt_doc.cgi?docid=48596.235400
  18. 33/1998. (VI. 24.) NM rendelet a munkaköri, szakmai, illetve személyi higiénés alkalmasság orvosi vizsgálatáról és véleményezéséről. Letölthető: http://njt.hu/cgi_bin/njt_doc.cgi?docid=34692.261144


További olvasnivaló

Aitio, A., Bernard, A., Fowler, B. A. & Nordberg, G. F., Handbook on the toxicology of metals, Academic Press, Burlington, 2007, pp. 65-77. Részben elérhető: http://books.google.hu/books?id=nKulgztuzL8C&dq

BAuA – Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin, ‘Technical Rules for Hazardous Substances – Biomonitoring‘, 2000. Hozzáférés 2011. február 15-én: http://www.baua.de/en/Topics-from-A-to-Z/Hazardous-Substances/TRGS/pdf/TRGS-710.pdf?__blob=publicationFile&v=2

Biomarkers and Risk Assessment: Concepts and Principles (WHO – International Programme for Chemical Safety), Environmental Health Criteria 155, Report, Geneva, 1993. Elérhető: http://www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc155.htm

Biomarkers In Risk Assessment: Validity And Validation (United Nations Environment Programme, the International Labour Organization, the World Health Organization). Hozzáférés 2011. április 26-án: http://www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc222.htm

Bolt, H. M. & Thier, R., 'Biological monitoring and Biological Limit Values (BLV): The strategy of the European Union' Toxicology Letters 162, 2006, pp. 119-124.

Consortium to Perform Human Biomonitoring on a European Scale (COPHES). Hozzáférés 2011. április 26-án: http://www.eu-hbm.info/

Eurotox – Federation of European Toxicologists & European Societies of Toxicology, ‘Occupational Carcinogenesis‘, 2006. Hozzáférés 2011. február 15-én: http://www.eurotox.com/doc/14tht&d.pdf

FIOH – Finnish Institute of Occupational Health, ‘Biomonitoring of exposure to chemicals‘, 2009. Hozzáférés 2011. március 1-én: http://www.ttl.fi/en/work_environment/biomonitoring/Documents/BMGuideline20092010.pdf

FIOH – Finnish Institute of Occupational Health, ‘Roundtable discussion: The Future Role of Biomonitoring in Chemicals Management‘, 2010. Hozzáférés 2011. február 15-én: http://www.ttl.fi/en/international/conferences/isbm_2010/Documents/ISBM_2010_Roundtable_discussion.pdf

The Scientific Committee on Occupational Exposure Limits (SCOEL). Hozzáférés 2011. április 25-én: http://ec.europa.eu/social/main.jsp?catId=153&langId=en&intPageId=684

SCOEL – Scientific Committee on Occupational Exposure Limits, ‘Explanation of Key Terms‘, 2009. Hozzáférés 2011. február 15-én: http://ec.europa.eu/social/BlobServlet?docId=3880&langId=en

TRGS 710 – ‘Biomonitoring’, Ausschuss für Gefahrstoffe, Bundesministerium für Arbeit und Soziales, Germany, 2000. Elérhető: http://www.baua.de/en/Topics-from-A-to-Z/Hazardous-Substances/TRGS/TRGS-710.html

Truchon, G., ‘Guide de surveillance biologique: Prélèvement et interprétation des résultats’, Guide technique T-03, 6e édition, Institut de recherche Robert-Sauvé en santé et en sécurité du travail (IRSST), Québec, 2004. Hozzáférés 2011. május 13-án: http://www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc155.htm

OSH: Biológiai monitorozásKockázatfelmérésEgészség(ügyi) felügyeletToxikológia/méregtanMegbetegedési hajlam/fogékonyságFoglalkozási Expozíciós Határértékek Tudományos Bizottsága
NACE: Nem évelő növény termesztéseÉvelő növény termesztéseNövényi szaporítóanyag termesztéseÁllattenyésztésVegyes gazdálkodásMezőgazdasági-, betakarítást követő szolgáltatásErdészeti, egyéb erdőgazdálkodási tevékenységFakitermelésErdészeti szolgáltatásHalászatHalgazdálkodásSzénbányászatFémtartalmú érc bányászataEgyéb bányászatBányászati szolgáltatásÉlelmiszergyártásItalgyártásDohánytermék gyártásaBőr, szőrme kikészítéseFafeldolgozás (kivéve: bútor), fonottáru gyártásaPapír, papírtermék gyártásaKönyvkötés, kapcsolódó szolgáltatásBeton-, gipsz-, cementtermék gyártásaÉpítési betontermék gyártásaKőmegmunkálásFémalapanyag gyártásaFémfeldolgozási termék gyártásaGép, gépi berendezés gyártásaKözúti jármű gyártásaEgyéb jármű gyártásaBútorgyártásIpari gép, berendezés, eszköz javításaGőzellátás, légkondicionálásVíztermelés, -kezelés, -ellátásSzennyvíz gyűjtése, kezeléseHulladékgazdálkodásHasznált eszköz bontásaHulladék újrahasznosításaSzennyeződésmentesítés, egyéb hulladékkezelésÉpületek építéseEgyéb építmény építéseBontás, építési terület előkészítéseÉpületgépészeti szerelésBefejező építésTetőfedés, tetőszerkezet-építésGépjárműjavítás, karbantartásMotorkerékpár, -alkatrész kereskedelme, javításaMezőgazdasági nyersanyag, élőállat nagykereskedelmeÉlelmiszer, ital, dohányáru nagykereskedelmeZöldség-, gyümölcs kiskereskedelmeHús-, húsáru kiskereskedelmeHal kiskereskedelmeKenyér-, pékáru-, édesség-kiskereskedelemItal-kiskereskedelemDohányáru-kiskereskedelemEgyéb élelmiszer-kiskereskedelemDísznövény, vetőmag, műtrágya, hobbiállat-eledel kiskereskedelemHasználtcikk bolti kiskereskedelemÉlelmiszer, ital, dohányáru piaci kiskereskedelmeRaktározás, tárolásRakománykezelésVendéglátásMűszaki vizsgálat, elemzésBiotechnológiai kutatás, fejlesztésÁllat-egészségügyi ellátásTakarításFekvőbeteg-ellátásJáróbeteg-ellátás, fogorvosi ellátásBentlakásos, nem kórházi ápolásKönyvtári, levéltári tevékenységMúzeumi tevékenységNövény-, állatkert, természetvédelmi terület működtetéseSzámítógép, személyi-, háztartási cikk javításaTextil, szőrme mosása, tisztításaFodrászat, szépségápolásTemetkezés, temetkezést kiegészítő szolgáltatásFizikai közérzet javító szolgáltatás